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2005年7月4日，美国独立日当天，沉浸在欢乐气氛的得州亚比里安市人民突然迎来巨大灾难。一个带着死亡气息的蘑菇云在市中心升起，亚比里安从此在地球上消失。这一事件引发了针对伊朗、叙利亚、北朝和阿富汗的第三次世界大战。战争在美国境内引起一系列的问题，能源短缺、人权侵害、种族主义、极端主义、政治动荡……全美上下一片混乱。 在2008年大选之际，与共和党有着千丝万缕关系的动作明星鲍克瑟·桑塔罗斯失踪，当他再次出现时却已失去记忆。不久，他邂逅女明星克瑞斯塔·瑙，一个攸关全人类命运的故事就此展开……

百年之前，一系列的连锁巨变摧毁了多数的地球文明，将世界带入了无尽的黑暗时期。剩余的幸存者试图回到过去改变引起这一切毁灭事件的进程。

在上一集中，爱丽丝救出了被冷冻的同伴们，众人在离开之际却被赶来的雇佣兵赶尽杀绝。T病毒使红皇后的程序发生了错误，变得残暴嗜血的她想要杀死最后的人类毁灭地球。唯一能够阻止红皇后的只有爱丽丝一人。而此刻，失去了能力的爱丽丝却被保护伞公司囚禁在位于海底的秘密基地中。威斯克通过病毒侵入了保护伞公司的系统，他放走了爱丽丝并告诉她，她是人类最后的希望，而为了拯救人类，他们必须冰释前嫌共同抵抗更强大的敌人。爱丽丝遇见了保护伞公司的前员工艾达王，两人一路上奋勇杀敌结下了深厚的友谊。同时，爱丽丝旧日的战友们也组成了一个小分